AACC news 2020年11月刊摘要

2020年12月1日 13:40

一、     学术前沿
1The Hunt For A Kidney Troponin——Like its cardiac counterpart, a world-class, highly specific biomarker for acute kidney injury would be a game changer for diagnosis and clinical management
寻找肾脏肌钙蛋白”—就像心脏标记物一样,一个世界级的、高度特异性的急性肾损伤生物标志物将改变诊断和临床管理方式
急性肾损伤(AKI)是一种常见且严重的临床综合症,影响多达15%的住院患者、50%的重症监护病房(ICU)患者或正在接受心脏手术、肿瘤治疗或移植的患者。早期诊断、早期干预是改善AKI预后的关键,目前面临的挑战是缺乏敏感性高、特异性好,在肾损伤的早期阶段能准确诊断AKI的标志物。
参考2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)的AKI临床指南,目前临床对AKI定义、诊断及分期的标准取决于尿量的减少或血清肌酐的升高,但上述两个指标存在局限性:患者的每小时尿量很难精确测量;血清肌酐并非敏感指标,需要肾脏损伤24-40小时后才能升高。此外,大多数AKI不涉及肾小球损伤,主要与肾小管上皮细胞损伤有关,因此用肌酐或CysC测得的肾小球滤过率(GFR)降低不是敏感指标。
寻找AKI的新生物标志物是目前的研究热点,若能在AKI中找到类似早期诊断急性心肌梗死的“肌钙蛋白”——“肾脏肌钙蛋白”,可实现AKI的早期诊断。
在过去的十年中,一些新的AKI生物标志物已获得不同国家人体试验的监管批准(见表1),但是只有金属蛋白酶-2(TIMP-2)和胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7)的乘积([TIMP-2]×[IGFBP7])获得FDA的授权可在美国用于临床。由于不同原因,这些AKI生物标志物进入临床实践的速度很慢,导致全球AKI患者护理存在差异。本文主要介绍下表列出的当前获批的AKI标志物。
表1:按地区或国家批准用于临床的尿液生物标志物
尿液生物标志物
临床批准使用法规(年度)
NGAL
欧盟(2009)
加拿大
韩国
以色列
L-FABP
日本
[TIMP-2]×[IGFBP7]
美国(2014)
欧盟(2012)
 
1)    中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白(NGAL
研究最广泛的AKI生物标志物是NGAL,大小为25KD,最早发现于嗜中性粒细胞颗粒中。肾小管受损后,NGAL水平显著上升。最近的两项荟萃分析(涉及2500多名患者)研究NGAL对AKI的预测价值,结果显示ROC曲线下面积(AUC)在0.72-0.82之间;在儿童患者中NGAL诊断价值更高(AUC=0.9)。在对儿童患者群体进行研究的几种生物标记物中,尿液NGAL在AKI患者术后上升最快,在6小时达到峰值,并保持升高。在一项涉及1199例接受心脏手术的成年人的国际多中心研究中,AKI患者尿NGAL水平升高与2-3.2倍的死亡风险相关。
在美国,实施NGAL检测的最大障碍是目前尚无FDA批准的分析物检测方法。一些供应商可能仅将这些产品出售用于研究用途。
2)    肝脏型脂肪酸结合蛋白(L-FABP
L-FABP属于脂肪酸结合蛋白家族的成员,分子量为14KD,L-FABP存在于肝脏以外的各种组织中,如肠、肺、胃和肾脏等。一项荟萃分析显示,L-FABP在预测心脏手术后急性肾损伤早期诊断价值与NGAL相似,AUC介于0.52和0.85之间;但儿童中L-FABP诊断价值更高,AUC为0.78-0.85。
美国尚无FDA批准的L-FABP检测方法,限制了其在临床实践中的应用。
3)    基质金属蛋白酶抑制剂-2(TIMP-2)和重组人胰岛素样生长因子结合蛋白-7IGFBP7
TIMP-2和IGFBP7都是细胞周期调节剂,属于细胞周期阻滞生物标志物。[TIMP-2]×[IGFBP7]是FDA批准的第一个评估AKI风险的指标,可在样本采集后的12小时内预测中度至重度AKI(KDIGO 2和3期)的发展,其表现优于其他指标(包括尿液和血NGAL、血浆CysC和尿液L-FABP)。
但[TIMP-2]×[IGFBP7]的cut-off值、检验时间、诊断标准在不同研究中差异较大。特别是cut-off值,FDA推荐0.3(ng / mL)2/1000,特异性较低,且易出现假阳性;也有研究建议使用2(ng / mL)2/1000,其特异性100%,但灵敏度较低。另外,在使用该指标之前,需要针对特定人群优化不同的临界值和收集时间,对患者预后缺乏积极影响……很显然,[TIMP-2]×[IGFBP7]不是AKI的“肾脏肌钙蛋白”。
尽管如此,该指标的临床效用已在特定的人群中得到验证,并在某些指南中被推荐使用,尤其是作为心脏外科手术后的AKI发生和肾功能恢复的早期生物标志物。但美国国立卫生研究院(NICE)在AACC中指出,没有足够的证据推荐其常规使用。
4)    其他新型生物标志物
其他AKI生物标志物可进一步细分为肾小管损伤、肾小管功能、肾脏炎症以及适应性修复和纤维化的生物标志物,可拓展阅读下方文献[1]。值得注意的是,这些标志物在临床试验中的表现差异很大,可能源于不同的检验方法。因此,研究人员或制造商需要在其报告中提供详细的检验数据等信息。
在过去的十年中,我们已经看到AKI生物标志物检测方法的数量不断增加,部分方法已获得临床使用的监管批准,甚至有一些已纳入临床实践指南。对难以捉摸的“肾脏肌钙蛋白”的搜寻仍在继续。
[1]Zhang WR, Parikh CR. Biomarkers of Acute and Chronic Kidney Disease. Annu Rev Physiol 2019;81:309-33
 
2What Labs Need to Know About Drug-induced Liver Injury
关于药物引起的肝损伤(DILI),实验室需要知道些什么?
-         Q:什么是药物性肝损伤(DILI)?
A:DILI是由处方或非处方药物、草药和膳食补充剂或其他外来生物制剂引起的肝损伤,这些制剂会导致肝脏检查异常或无法用其他病因解释的肝功能障碍。在美国,DILI是急性肝衰竭最常见的原因,也是临床试验失败和药物退市最常见的两个原因之一。
-         Q:诊断DILI的挑战是什么?
A:虽然药物性肝损伤被明确定义为药物所致,但在实际情况中,药物性肝损伤与给药之间的相关性可能并不明确。一些药物通过剂量依赖性的方式引起内源性肝中毒,而另一些药物则会导致特异性肝中毒,与剂量无关且不可预测。     
此外,在某些情况下,肝损伤可能只在用药后几周或几个月后才变得明显。因此,DILI的诊断主要是排除性诊断,即排除肝功能异常和其他肝脏疾病。在患者停止使用疑似致病性药物以及/或者再次接触这类药物后监测患者的肝功能,可为诊断DILI提供有力证据。然而,在考虑这种方法时,仍应考虑到患者发生反应的潜在延迟性。
患者先前存在的疾病、药物间相互作用和其他药物的副作用会使诊断变得复杂。例如,被称为横纹肌溶解症通常发生在服用违禁药物的患者身上。在这种情况下,实验室不应将DILI诊断建立在对标准肝中毒标志物丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)的检测上,因为异常的ALT/AST结果可能是由于肌肉损伤、肝脏损伤,或两者皆有的情况下引起的。
-         Q:实验室如何检测和监测DILI
A:首先,检测肝功能对诊断肝损伤至关重要,肝损伤包括DILI。这些测试包括评估肝细胞损伤的ALT和AST,评估胆汁淤积的碱性磷酸酶(ALP)、γ谷氨酰转移酶(GGT)和胆红素、评估肝蛋白合成的白蛋白(Alb)和凝血酶原时间。使用这些检测诊断DILI的标准包括(达到以下任一标准):ALT≥5 x 正常上限(ULN)及ALP≥2 x ULN;ALT≥3 x ULN 及总胆红素≥2 x ULN(最后一条标准也被称为 Hy‘s定律[1])。
其次,药物筛选和治疗性药物监测可以识别潜在的罪魁祸首药物并量化其浓度。免疫法或分光光度法可以鉴定最常见的肝毒性药物。以质谱法(MS)为基础的分析可以筛选普通药物、违禁药物及其代谢物来确定可能的病因。实验室还可以使用质谱定量法来准确评估药物浓度,这对于正确评估DILI的严重程度和指导用药治疗至关重要。
此外,研究人员正在探索和开发新的肝损伤生物标志物,其中包括microRNA(miR)-122、高迁移率组蛋白1(HMGB1)[2]、细胞角蛋白18(CK18)[3]和谷氨酸脱氢酶(GLDH)等。miR-122是一个理想的DILI生物标志物的候选者,因为它主要在肝脏表达且具有特异性,约占肝脏miRNA总量的70%。
研究已经证实,与ALT、AST、肝脏活检等标准检测相比,miR-122更可靠且对肝脏损伤更敏感。最近的研究也表明,miR-122的升高比ALT和AST的升高早约8小时。这大大提前了DILI的检测窗口期,并可在需要迅速服用解药的情况下改善患者的预后,例如扑热息痛(对乙酰氨基酚)引起的DILI。在美国,扑热息痛(对乙酰氨基酚)约占急性肝功能衰竭病例的37%,但如果在肝中毒发生前服用扑热息痛的解药(乙酰半胱氨酸),其效果几乎是100%。
随着技术的进步,简化了通过逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)检测miR-122的过程,miR-122和其他类似的生物标志物可能很快将被引入临床实践,以改善DILI的诊断。
 
[1] Hy‘s定律: 也被称为"Hy's法则""10%定律",Hyman Joseph Zimmerman博士在1978年首先提出的一个判断DILI发生率和病死率的标准。
[2] 高迁移率组蛋白1(HMGB1):在炎性反应中,作为一种迟发型介质,通过细胞的主动和被动分泌,介导了炎症的发展过程。
[3] 细胞角蛋白18(CK18):是肝细胞骨架的重要组成成分,主要分布在细胞浆内,在维持肝细胞结构和功能的完整中起着重要的作用,是肝细胞损伤诱导表达的应激蛋白。

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